ГОСТ Р 57146-2016

ФЕДЕРАЛЬНО Е АГЕНТСТВО

                                             ПО ТЕХНИЧЕСКОМУ РЕГУЛИРОВАНИЮ И МЕТРОЛОГИИ




                                                         НАЦИОНАЛЬНЫЙ                        ГОСТР
                                                            СТАНДАРТ
                                                          РОССИЙСКОЙ
                                                                                             57146    —



                                                           ФЕДЕРАЦИИ                         2016



                                        ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
                                     ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ
                             Изучение канцерогенности лекарственных средств
                                       и вспомогательных веществ
                              (ЮН S1 А:1995, Guideline on need for carcinogenicity of pharmaceuticals, MOD)
                                     (S1B:1997, Testing for carcinogenicity of pharmaceuticals, MOD)
                            (S1C(R2):2008, Dose selection for carcinogenicity studies of pharmaceuticals, MOD)




                                                           И здание о ф и ц иа л ьн о е




                                                                           Москва
                                                                     С тандартинф орм
                                                                            2019




обязательная сертификация

ГОСТ Р 57146—2016


                                         Предисловие
     1 ПОДГОТОВЛЕН Государственным бюджетным образовательным учреждением высшего про­
фессионального образования Первым московским государственным медицинским университетом
имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Первым МГМУ имени
И М. Сеченова) на основе собственного перевода на русский язык англоязычной версии документов,
указанных в пункте 4

     2 ВНЕСЕН Техническим комитетом по стандартизации ТК 458 «Разработка, производство и кон­
троль качества лекарственных средств»

     3 УТВЕРЖДЕН И ВВЕДЕН В ДЕЙСТВИЕ Приказом Федерального агентства по техническому ре­
гулированию и метрологии от 11 октября 2016 г. N? 1369-ст

      4 Настоящий стандарт включает в себя идентичные основные нормативные положения следую­
щих международных документов:
      ICH S1A:1995 «Руководство о необходимости исследования канцерогенности фармацевтических
препаратов» (ICH S1A:1995 «Guideline on need for carcinogenicity of pharmaceuticals». IDT)
      S1B:1997 «Оценка канцерогенности лекарственных средств» (S1B:1997 «Testing for carcinogenicity
of pharmaceuticals», IDT)
      S1C(R2):2008 «Выбор доз при проведении исследований канцерогенности лекарственных
средств» (S1C(R2):2008 «Dose selection for carcinogenicity studies of pharmaceuticals», IDT)
      Объединение указанных документов в настоящем стандарте обусловлено небольшим объемом
указанных международных документов и удобством пользования объединенным стандартом.
      Наименование настоящего стандарта изменено относительно наименования международных д о ­
кументов для увязки с наименованиями, принятыми в существующем комплексе национальных стан­
дартов Российской Федерации

     5 ВВЕДЕН ВПЕРВЫЕ

     6 ПЕРЕИЗДАНИЕ. Июль 2019 г.




     Правила применения настоящего стандарта установлены в статье 26 Федерального закона
от 29 июня 2015 г. Ш 162-ФЗ «О стандартизации в Российской Федерации». Информация об из­
менениях к настоящему стандарту публикуется в ежегод>юм (по состоянию на 1 января текущего
года) информационном указателе «Национальные стандарты», а оф ициальный текст изменений
и поправок — в ежемесячном информационном указателе «Национальные стандарты». В случае
пересмотра (замены) или отмены настоящего стандарта соответствующее уведомление будет
опубликовано в ближайшем выпуске ежемесячного информационного указателя «Национальные
стандарты». Соответствующая информация, уведомление и тексты размещаются также в ин-
формационной системе общего пользования — на оф ициалы ю м сайте Федерального агентства по
техническому регулированию и метрологии в сети Интернет (www.gost.ru)




                                                       © Стандартинформ. оформление. 2016. 2019

     Настоящий стандарт не может быть полностью или частично воспроизведен, тиражирован и рас­
пространен в качестве официального издания без разрешения Федерального агентства по техническо­
му регулированию и метрологии
II

ГОСТ Р 57146—2016


                                                                         Содержание
1 Область прим енения.................................................................................................................................................... 1
2 Факторы, учитываемые при принятии решения о необходимости проведения исследований
  канцерогенности............................................................................................................                                                1
  2.1 Длительность терапии и экспозиция.....................................................                                                                                 1
  2.2 Возможные предпосылки для наличия канцерогенного потенциала...................................................... 2
  2.3 Генотоксичность.......................................                                                                                                                 2
  2.4 Показания к медицинскому применению и популяция пациентов...........................................................2
  2.5 Путь введения.............................                                                                                                                             3
  2.6 Величина системной экспозиции...................................................................................................................... 3
  2.7 Эндогенные поптиды и белковые вещества или их ан а л о ги.................................................................... 3
  2.8 Необходимость дополнительных исследований........................................................................................... 3
3 Подходы для оценки канцерогенного потенциала лекарственных ср е д ств .................................................4
  3.1 Экспериментальные подходы для определения канцерогенного потенциала.....................................4
  3.2 Механистические исследования....................................................................................................................... 5
  3.3 Общие подходы к выбору видов лабораторных животных для длительных исследований
       канцерогенности....................................................................................................................................................6
  3.4 Оценка канцерогенного потенциала.................................................................................................................7
4 Выбор доз при проведении исследований канцерогенности лекарственных сре д ств..............................7
  4.1 Общие положения, учитываемые при проведении исследований с целью определения




                                                                                                                                                                           СО СО 03
      диапазона переносимых д о з .............................................................................................................
  4.2 Токсикологические конечные точки при выборе высокой д о з ы ..............................................
  4.3 Фармакокинетические конечные точки при выборе высокой дозы .........................................
  4.4 Критерии сравнения AUC у животных и человека при выборе высокой д о з ы ..................................10
  4.5 Насыщение всасывания при выборе высокой д о зы ...................................................................................11
  4.6 Фармакодинамические конечные точки при выборе высокой д о зы ..................................................... 11
  4.7 Максимально приемлемая д о за ....................................................................................................................... 11
  4.8 Предельная д о з а ...................................................................................................................................................11
  4.9 Дополнительные конечные точки при выборе высокой д о з ы ..................................................................12
  4.10 Выбор средних и низких доз в исследованиях канцерогенности.........................................................12
  4.11 Заклю чение..........................................................................................................................................................12
Библиограф ия................................                                                                                                                               14

ГОСТ Р 57146—2016


                                          Введение

      Целью исследований канцерогенности являются выявление потенциального канцерогенного
действия исследуемого вещ ества у лабораторных животных и оценка возможного риска для челове­
ка. Лю бы е ф акты, свидетельствующ ие о вероятности наличия такого эф ф екта, полученные в ходе
лабораторных исследований, токсикологических исследований у животных и клиническом прим ене­
нии. могут обуславливать необходимость проведения исследований канцерогенности. О бязатель­
ная оценка канцерогенного действия у лабораторных животных была введена для лекарственных
препаратов, которые предполагалось назначать пациентам для регулярного приема в течение д о ­
статочно длительного периода жизни. Д изайн и интерпретации результатов таких исследований от­
стали от сущ ествую щ их современны х технологий по оценке системной экспозиции. Эти исследова­
ния также не соответствуют современному пониманию роли негенотоксичных агентов в онкогенезе.
В настоящ ее время результаты исследований генотоксичности. токсикокинетики и механистических
исследований используются для доклинической оценки безопасности лекарственны х средств на
стандартной основе. Эти дополнительны е данные важны не только для принятия реш ения о необхо­
димости проведения исследований канцерогенности вещества, но и для интерпретации результатов
в отнош ении безопасности применения у человека. Поскольку исследования канцерогенности за­
нимают длительное время и требуют сущ ественны х ресурсов, их следует проводить, только если
предполагаемая экспозиция у человека требует получения инф ормации из длительны х, в течение
жизни лабораторных животных, исследований для оценки канцерогенного потенциала исследуемого
вещества.
      Настоящий стандарт определяет условия, в которых должны проводить исследования канцеро-
гениости. чтобы исключить необоснованное использование лабораторных животных и гармонизиро­
вать регуляторные подходы с общепринятой мировой практикой.
      Стратегию оценки канцерогенного потенциала лекарственных средств разрабатывают только по­
сле получения определенных объемов информации, в том числе результатов исследования геноток­
сичности. предполагаемой популяции пациентов, режима дозирования при медицинском применении,
фармакодинамики у животных и у человека (селективности, режим дозирования) и результатов токсико­
логических исследований с многократным введением исследуемого вещества. Настоящий стандарт опи­
сывает подходы для планирования и оценки полученных результатов исследований канцерогенности.
      Важным элементом планирования таких исследований является выбор доз исследуемого лекар­
ственного средства.
      Традиционным способом выбора максимальной дозы в рамках исследований канцерогенности
химических веществ была максимально переносимая доза (МПД) вещества. МПД обычно выбирают на
основании результатов исследований токсичности продолжительностью три месяца. В Европе и в Япо­
нии выбор дозы основан на конечных точках или многократном увеличении максимально рекомендо­
ванной суточной дозы для человека (>100х в мг/кг). Однако в Соединенных Штатах Америки в качестве
единственно верного варианта был принят выбор дозы на основании МПД. В отношении лекарствен­
ных средств с низким потенциалом токсичности использование МПД может привести к введению очень
высоких доз в исследованиях канцерогенности. зачастую многократно превышающих клиническую
дозу. Такой подход не обеспечивал адекватного отражения риска для человека в связи с существенным
нарушением лекарственного средства физиологии лабораторных животных; полученные результаты
могут не отражать воздействия на человека.
      Настоящий стандарт направлен на международную гармонизацию требований по выбору высо­
кой дозы для исследований лекарственных средств и установлению обоснований для выбора высокой
дозы.
      Диапазон химических и фармакологических характеристик соединений, разрабатываемых в каче­
стве лекарственных средств, а также различные механизмы канцерогенеза требуют гибкого подхода к
выбору дозы. В данном стандарте описано несколько подходов к выбору дозы, способных обеспечить
более рациональный подход к выбору доз лекарственных средств в целях проведения исследований
канцерогенности. включая; 1) конечные точки, основанные на токсичности. 2) фармакокинетические
конечные точки. 3) насыщение поглощения. 4) фармакодинамические конечные точки. 5) максимально
допустимую дозу. 6) предельную дозу и 7) дополнительные конечные точки.
IV